近日，课题组何洁以第一作者在药物化学顶级期刊《European Journal of MedicinalChemistry》(JCR-区Top期刊，IF=5.572)在线发表了题为"The new opportunitiesin medicinal chemistry of fourth-generation EGFR inhibitors to overcome C797S mutation”的综述论文。课题组朱五福博士和徐珊博士为通讯作者。该文章系统总结了2016年至2020年针对C797S突变的第四代EGFR抑制剂的设计和开发，并对第三代EGFR-TKIs耐药的EGFR突变患者面临的临床挑战和未来发展前景进行了进一步的综述，为相关领域的学者提供了重要参考价值。

一百年前，肺癌在医学的视野中还是一种罕见病。一百年后，非小细胞肺癌已跃居为全球多地发病率、死亡率最高的恶性肿瘤。表皮生长因子受体(epidermal growth factorreceptor，EGFR)基因突变型患者，在非小细胞肺癌人群中占比极高(20-40%)，因此每一代EGFR靶向抑制剂推向临床和市场，都是世人翘首期盼的重磅突破。第三代EGFR抑制剂问世后，终于从根本解决了EGFR-T790M耐药突变问题;然而如何应对与第三代药物相伴的C797S耐药突变，这个答案却令产业界求索多年。

根据统计数据，大约30%-50%亚洲的NSCLC患者携带EGFR突变。不幸的是，随着C797S的新耐药机制的出现，临床治疗的步伐被迫减慢。同时，用于C797的有效药物尚未完成研发，还没有投放市场。因此，在临床实践中，保守治疗被认为是优选。目前，C797S和T790M之间的等位基因关系是这方面研究的主要方向。根据体内外实验结果，在C797S和T790M突变处于反式(位于不同等位基因)的条件下，非小细胞肺癌患者可被认为对第一代和第三代EGFR抑制剂联合治疗有效(下图 B);当C797S和T790M突变处于顺式(位于同一等位基因)时，非小细胞肺癌患者不仅对第一代和第三代抑制剂耐药，而且所有EGFR抑制剂均显示对治疗无效(下图 A)。因此，研究C797S和T790M之间的等位基因关系在体内外和临床实践中都具有一定的治疗意义。

该文章系统总结了2016年至2020年初针对C797S突变的第四代EGFR抑制剂的设计和开发，深入对这些小分子药物的细胞毒性，激酶活性和激酶选择性进行总结分析,并通过分子对接总结其构效关系。同时，对第三代EGFR-TKIs耐药的EGFR突变患者面临的临床挑战和未来发展前景也进行了进一步综述，希望能给相关方向的学者们提供参考价值。